Universele PGT-test: sneller, robuuster en breder in te zetten
Fundamenteel onderzoeker Masoud Zamani Esteki ontwikkelt genetische testmethoden. Zo stond hij aan de wieg van de huidige universele PGT-test waarmee meerdere ziektebeelden tegelijkertijd zijn op te sporen, zowel mono-genetische aandoeningen als chromosomale aandoeningen. Deze baanbrekende innovatie levert een enorme versnelling op van het PGT-traject.
Aimée Paulussen, laboratoriumspecialist klinische genetica: “Als gevolg van nieuwe, genoombrede testen zijn de laatste jaren veel meer genetische ziektebeelden ontdekt. Steeds meer mensen krijgen daardoor een diagnose van een ziekte die voorheen nog niet op DNA-niveau bekend was. De consequentie daarvan is dat wij veel nieuwe PGT-aanvragen krijgen voor ziekten waarbij geen ‘routinetest’ voorhanden is. In het verleden moesten we dan een hele nieuwe, op maat gemaakte test ontwikkelen en dat duurde soms wel een jaar tot anderhalf jaar. Vervelend voor de wensouders die lang moesten wachten tot ze met hun PGT-traject konden starten. Sinds de ontwikkeling en toepassing van een universele PGT-test in 2019 is dat grotendeels verleden tijd. Recent is deze test verder doorontwikkeld. Het is nu een ‘one size fits all’ die we voor alle ziektebeelden kunnen inzetten, of het nu gaat om borstkanker, een spierziekte of een combinatie van meerdere aandoeningen. Dat is een enorme stap voorwaarts in de PGT.”
De one-size-fits-all is een enorme stap voorwaarts
Sneller en robuuster
Masoud vult aan: “Een ander voordeel is dat we deze test geautomatiseerd hebben, wat de doorlooptijd van de analyse aanzienlijk heeft verkort. De test is bovendien veel gevoeliger en robuuster omdat we honderdduizenden meetpunten kunnen bekijken.” Aimee: “Wel moeten we nog van elk koppel weten voor welke aandoening(en) getest moet worden en op welke locatie (op welk chromosoom) het ziektegen/de ziektegenen zich bevindt/bevinden. Je laat het systeem daarmee inzoomen op de juiste informatie. Met deze test kijken we niet naar de ziekteveroorzakende DNA-variant in het gen zelf, maar naar een breder gebied daaromheen, dat het embryo (toekomstig kind) van moeder en/of vader geërfd heeft. Dat gebeurt aan de hand van DNA-markers die links en rechts van de ziekteveroorzakende DNA-variant liggen. Tegenwoordig hebben we steeds vaker te maken met meerdere ziektebeelden (meerdere genvarianten) en ook daarvoor heeft deze test een grote meerwaarde. Voorheen moesten we voor elk ziektebeeld een apart embryobiopt nemen, nu is nog maar één embryobiopt voor alle te onderzoeken ziektebeelden nodig.”
Combinatie moleculaire genetica en AI
Masoud is de bedenker van de huidige universele PGT-test. Hij vertelt: “Toen ik begon in dit veld, werd er één cel van een embryo weggenomen om te testen op één bepaalde aandoening. Het was technisch moeilijk om de oorsprong van een ziekteveroorzakende DNA-variant te ontdekken, of de juiste structuur van de chromosomen te bepalen. Ik was op zoek naar een manier om niet alleen naar de betreffende aandoening te kijken, maar ook te zien wat er gebeurt in de andere chromosomen. Ik wilde onderzoeken waar en wanneer een chromosomale afwijking ontstaat. In de eierstokken tijdens de aanmaak van de eitjes? Voor of na de bevruchting? Op een conferentie in Istanbul woonde ik een interessante lezing bij van een expert op het gebied van meiose (celdeling tijdens de aanmaak van eicellen of zaadcellen). Ik was verbijsterd toen hij vertelde dat 80% van de ivfembryo’s cellen met chromosomale afwijkingen bevatten. Op dat moment klikte het in mijn hoofd. Ik kreeg het idee een techniek te ontwikkelen waarmee we niet alleen naar een ziekte veroorzakende variant kunnen kijken, maar naar het hele genoom, om te zien of er ook afwijkingen zijn in andere chromosomen. Onderweg naar huis, in het vliegtuig, begon ik al te schetsen. Ik heb een achtergrond in moleculaire genetica en kunstmatige intelligentie. Deze twee vakgebieden heb ik gecombineerd om tot deze test te komen. Ik werkte destijds in Leuven (B), waar de test werd ontwikkeld. Hier in Maastricht hebben we die test verder ontwikkeld met een meer geavanceerde techniek. Hierdoor is de test gemakkelijker te implementeren en te automatiseren. De afgelopen jaren hebben we de test nog verder uitgebreid en verfijnd om nog sneller en betere resultaten voor patiënten te realiseren.”
What’s next?
Inmiddels werkt het team in Maastricht al aan de volgende stap, niet-invasieve PGT. “Dat betekent dat we in plaats van het biopteren van embryonale cellen, gebruikmaken van het kweekmedium waarin het embryo groeit in het ivf laboratorium. Het voordeel daarvan is dat het minder risico’s oplevert voor het embryo omdat je er niet aan komt. Een andere ontwikkeling ligt op het gebied van kunstmatige intelligentie. Tegenwoordig kunnen we de groei van embryo’s in de incubator volgen. Aan de hand van de manier en timing van de celdelingen in de eerste dagen, gecombineerd met informatie over de chromosomen, kunnen we dan afleiden welke embryo’s de meeste kans op zwangerschap geven. Deze innovatie is dus een combinatie van morfologie en moleculaire genetica.” De universele PGT-test is nu nog niet geschikt voor alle wensouders, maar ook daaraan wordt gewerkt. Aimée: “Bijvoorbeeld als één wensouder – als enige in de familie – een aandoening heeft. Dan is die ziekte dus bij deze persoon nieuw ontstaan. Ook als ouders niet beschikbaar zijn om genetisch materiaal af te staan, is de universele test nu nog niet bruikbaar. Het is dan helaas niet mogelijk te ontdekken welk DNA gebied van ouder op kind overgaat. Masoud werkt nu aan een technisch hoogstandje om dit probleem op te lossen. Masoud: “We weten al dat het werkt, maar we moeten het nog op grotere schaal testen. Dat zou opnieuw een belangrijke stap in de richting van betere patiëntenzorg en vereenvoudiging van de PGT-diagnostiek betekenen.”